Egyre gyakrabban adunk sakkot a ráknak, de a matthoz még dolgozni kell

hirdetés

Tavasz elején a Stanford Egyetem kutatói egy olyan rákellenes módszerről írtak a Science című amerikai lapban, mely megdöbbentő, közel száz százalékos hatásfokkal tüntette el a daganatokat – egerekben. A médiában vakcinának titulált, kétféle anyagból álló keverék voltaképpen a szervezet immunrendszerét turbózta fel. A módszert most emberekben próbálják ki, s ha beválik, teljesen új fejezetet nyit a rák elleni harcban, hangsúlyozták. De voltaképp milyen megközelítések léteznek most ebben a küzdelemben, kérdeztük dr. Peták István kutatóorvost, a daganatok molekuláris diagnosztikájáról és célzott terápiájáról hazánkban ismertté vált Oncompass Medicine Hungary Kft tudományos igazgatóját.

Az említett kísérleti eredmény valóban nagyon izgalmas. Mielőtt erről beszélnénk részletesen, szerintem először kell szót ejtenünk, hogy bár ez az eredmény csak preklinikai, állatkísérletes szakban van, de más típusú célzott immunterápiák már a betegek számára is elérhetők itt Magyarországon. Az onkológia robbanásszerű fejlődésben van. Ezen belül az immunterápia 2013 óta éli reneszánszát a rákkutatásban, ekkor nevezte a Science magazin az Év Felfedezésének azt az akkor felismert mechanizmust, amellyel a daganat kivédi az immunsejtek támadását.

Védekező rendszerünknek minden normálistól eltérő fehérjeszerű anyagot, nukleinsavat, vagy bármilyen makromolekulát fel kell ismernie. A daganatokban a génhibák, mutációk miatt sok ilyen, abnormális makromolekula (antigén) képződik. Minden ember immunrendszere más és más antigént képes felismerni. Szerencsés esetben az immunrendszer felismeri a daganatot. Ilyenkor azonban azonban a daganat egy olyan anyagot (PDL1 ligand) termel, mely programozott sejthalált indít el a támadó fehérvérsejtekben, vagyis megöli őket. Ezt ismerték fel öt éve és ma már e molekula ellen hazánkban is több gyógyszer van forgalomban sok ráktípus esetén, melyek a betegek egy részének tartósan megnyújtják az életét.

Korábban szinte tabu volt általánosságban beszélni a rákról. Ezek szerint egy bizonyos anyag idézi elő az immunrendszer lebénítását? A Stanford kísérletében is több ráknál egyformán hatott az immunkoktél.

A Stanford-i kísérletben használt módszerrel kapcsolatban még nincs tapasztalatunk. De a már használatban lévő immunterápiákról tudjuk, hogy nem hatnak mindenkinél, ezért ezeket is személyre szabottan kell alkalmazni. Ez a fajta immunterápia ott hatásos, ahol sok genetikai mutáció van jelen mert ilyenkor nagyobb eséllyel ismeri fel az immunrendszer a daganatot és csak a PFL1-et kell célzottan gátolni, a „gátlás gátlásához”, hogy az immunrendszer támadásba lépjen. Molekuláris diagnosztikai módszerekkel pedig ki tudjuk már mutatni, hogy mekkora egy daganat mutációs terhelése.  

Minden ráknál keletkeznek mutációk, csak van ahol több, van ahol kevesebb. Ahol sok génhiba lép fel, ott ezek egy része kifejezetten segíti a daganat növekedését, más részük nem okoz lényegi változást az osztódásban. Ezt úgy lehet elképzelni, mint egy szöveget, ami tele van helyesírási hibával, de ezek közül csak néhány okoz jelentészavart. Néhány daganatban csak 1-2 súlyos hiba van, másoknál szinte minden „szóban” előfordul hiba, de ezek zöme nem érdekes. Az immunsejteket blokkoló anyag gátlásakor a nagyon sok hibával bíró daganatoknál az immunrendszernek könnyebb dolga van a daganat felismerésében és hatékony immunválasz gerjesztésében. Ez azonban csak a daganatok 3-4 százalékára jellemző. Ezekben a betegekben viszont akár 80 százalékban is hatásos lehet a terápia.

Orvostörténelmet írtak, amikor 2017. május 23-án törzskönyvezték a világon az első olyan daganatellenes gyógyszert, amelynek felírásakor nincs megkötés, hogy milyen ráktípusra használható, amennyiben a betegnél végzett speciális molekuláris diagnosztikai vizsgálat igazolja ezt a fajta genetikai eltérést, az orvos felírhatja a szert függetlenül attól, milyen fajta a daganata.

Több éve is szó volt már arról, hogy ha elvégzik ezt a tesztet, lehet, hogy van rá célzott gyógyszer…

Igen, egyre több ilyen lehetőségünk van. Folyamatosan vizsgáljuk azokat a célpontokat, amikre már gyógyszertárakban is kapható, vagy klinikai vizsgálatban van hatóanyag. Például korábban azért végeztük el a vizsgálatot, hogy a betegeket ilyen célzott gyógyszerekkel folyó klinikai vizsgálatokba juttathassuk.

Az alacsony hatékonyság, a néhány százalékos eredményesség miatt az első évek hurráoptimizmusa után szkeptikus vélemények is elhangzottak a biológiailag célzott kezelésekkel szemben. Most viszont a 100 százalékos sikert ígérő, jó nevű intézményből származó, neves folyóirat által leközölt eredmény hatására ismét nagyok a várakozások.

Azért vagyunk most lelkesek, mert az idézett állatkísérlet arról a természetben létező biológiai jelenségről hozott bizonyítékot, hogy egy olyan daganatban, ami ellen nem létezett immunválasz, egy anyag befecskendezésével ezt ki lehet váltani. Az anyag egy baktérium-eredetűvé módosított DNS-darabka, ami gyakorlatilag felhergeli az immunrendszert és készenléti állapotba helyezi. Ezt aztán kombinálják egy másik anyaggal, ami bekapcsolja az immunrendszert. Olyan ez, mint amikor a házőrző kutyák kint alszanak az udvaron és a betörők ki-be mászkálnak a lopott cuccal. Először bedobnak egy kolbászt, amire a kutyák felébrednek, s utána csak el kell engedni őket a láncukról.

Ráadásul a koktél a daganattól és a befecskendezés helyétől távoli áttéteket is elpusztította…

Igen, a kutyák átfutottak a másik udvarba is. A kérdés most az, az emberi daganatok hány százaléka lesz olyan, amit így fel tud ismerni az immunrendszer, ráadásul ott vannak azok a daganatok, amelyek még termelik az immunválaszt gátló anyagot. Tehát ha van a betörőknél puska, vagy drótruha, akkor ez további gondot jelent. Az is fontos, hogy ezeket az új célzott immunterápiákat minél korábbi stádiumban lehessen elkezdeni, mart a nagyobb daganatokban folyamatosan képződnek a mutációk és egyre többféle van jelen, amiből az is következik, hogy egyre nagyobb az esélye, hogy valamelyik túlélje a kezelést és ellenállóvá válik rá.

Ugyanakkor a bizonyítékokon alapuló orvoslás szabályai szerint egy új gyógyszert csak akkor lehet kipróbálni, ha a beteg a sztenderd terápiákat már megkapta. Ez egyrészt érthető, másrészt viszont a ráknál, ha olyan betegeken próbáljuk ki ezeket, akiknek már hatalmas a daganata, áttéteik vannak, kisebb az új kezelés sikerének az esélye. Egy célpontra ható szert olyan betegen kipróbálni, akiben már sok célpont van, kérdéses. Egy nagyon pontos célzott lövésre képes fegyverrel csak akkor érdemes lőni, ha egy ellenség van, ha már egy egész hadsereg, akkor bajos.

Akkor itt mi a megoldás?

Az ad okot optimizmusra, hogy amikor az egyik gén mutációja átvált egy másik gén mutációjára, gyakran olyan gén változik meg, amely ellen véletlenül már van célzott gyógyszer, ezért a gyógyszerkombinációk, amelyeknek most indultak a klinikai próbái, sikeresek lehetnek. Ebben a sakkjátékban egyre többször adunk sakkot, de még mattot csak ritkán sikerül, mert az ellenség állandóan tovább lép. Neki körülbelül 600 bábuja van, mivel ennyi rákgént ismerünk. Nekünk is egyre több azonban a bábunk, vagyis gyógyszerünk. Egy bizonyos mutációval rendelkező áttétes tüdőráknál a betegek többségében kialakul néhány év múlva a célzott gyógyszer ellen a rezisztencia. Csakhogy ilyenkor ma már két gyógyszert lehet egymás után szedni és ennek következtében a három éves túlélés 97 százalékos!

Ettől az új iránytól függetlenül tovább dívik a klasszikus kemoterápiák fejlesztése?

A kemoterápiák fejlesztésének kora lejárt, bár a klinikai gyakorlatban még fontos helyük van. Ma még dominálnak, de fokozatosan csökken a szerepük. Vannak persze olyan daganattípusok, amelyeknél nagyon hatékonyak. Életmentők lehetnek abban is, hogy előkészítsenek egy sikeres műtétet, vagy megakadályozzanak a rák kiújulását. Ezek általános hatásmechanizmusú gyógyszerek, amelyek akkor is hatnak, ha olyan mutációkkal állunk szemben, amelyekkel szemben még nincs célzott gyógyszer. Ezen a területen az új fejlesztés, ha irányított „rakétaként” használják őket. Például nanorészecskékbe csomagolva irányítják csakis a megfelelő helyre, az elpusztítandó sejtekhez.

Van egyszer a tudomány és van az üzlet. A gyógyszergyári biznisz. Mennyire érdekelt a gyógyszeripar, hogy partnere legyen az orvostudománynak az újtípusú gyógyszerek paicradobáásában?

Volt egy korszak, amikor a gyógyszergyárak a célzott gyógyszereket minél nagyobb indikációs kőrben, nem személyre szabottan akarták kifejleszteni. Ez az inkább a 2000-es évekre jellemző irány az esetek többségében zsákutca volt, sok gyógyszer meg is bukott és a gyógyszergyártók elszomorodtak. Ugyanakkor a kemoterápiák többségének lejárt a szabadalmi joga, ezért a gyárak folyamatosan igyekeznek új, originális, szabadalommal védett szereket kifejleszteni. Az utóbbi időben soha nem látott mennyiségű új gyógyszer került forgalomba. Amíg korábban tíz év alatt 10-20 új rákellenes szert dobtak a piacra, 2010-2015 között 47-et és jelenleg kétezer van klinikai vizsgálatban, tehát az évtized végére meglesz a száz új gyógyszer ezen a területen.

Úgy tűnik tehát, a rengeteg kutatási pénznek volt értelme, eljött a betakarítás időszaka.

A probléma azonban az, hogy az egyes gyógyszereknek nagyon kicsi a felhasználási köre, ezért a teljes profitot azon a kevés betegen kell behozni, vagyis ezek a termékek elképesztően drágák. A precíziós orvoslás legnagyobb gondja tehát ma a költség, vagy, ahogy fogalmazni szoktak, ma e gyógyszerek ára a toxikus. A célzott gyógyszerek ára tízezer eurónál kezdődik havonta. És akkor még nem beszéltünk a kombinációkról. Ezeket csak akkor érdemes alkalmazni, ha száz százalékban és tartósan hatásosak. Ezért a szakmai körökben hatalmas vitát keltett vaklicites megoldás helyett az a megoldás, ha konkrétan meg tudjuk mondani, hogy az adott betegnek melyik szer a legjobb. A cégünk döntéstámogató rendszere is ezzel foglalkozik és a betegbiztosítók is előbb utóbb személyre szabott finanszírozást tudnak majd nyújtani. Tíz év múlva szerintem már nem lesz olyan, hogy ezt vagy azt a gyógyszert a biztosító általában befogadja.

Ha ebbe az irányba megy a gyógyszerek ára, a korszerű kezelés csak egy szűk réteg számára lesz elérhető.

Ha növelni lehet a költséghatékonyságot, a betegbiztosítás hajlandó lesz több beteg számára finanszírozni az ellátást s mi ebben az irányban harcolunk. Eközben tovább szeleteljük a tortát. Tüdőrákban például már az esetek 20 százalékában találunk forgalomban lévő célzott gyógyszereket, s még nagyobb százalékban klinikai vizsgálat alatt állókat. A problémát az jelenti, hogy egyre kisebbek a szeletek. A génhibák gyakoriságának az eloszlása nem egyenletes, pár gyakori génhiba mellett sűrűn fordulnak elő „ritka mutációk”, hiszen a 600 gén 4,5 millió mutációjáról van tudomásunk. A betegek több mint felének van olyan génhibája, ami ritkábban fordul elő, mint 1 százalék. De a klinikai vizsgálatok egyre gyorsulnak, ahogy a törzskönyvezés is. Ha a trendet nézzük, hogy 2020-ra meglesz a száz célzott gyógyszer, s a következő évtizedben még lesz ugyanennyi, akkor 2030-ra a betegek több mint felének lesz célzott gyógyszere. Ezt számon is kérheti rajtam.

Palugyai István