Magyar kutatócsoport adhat reményt a rákbetegeknek

Interjú2019. szept 6.Szabó Anna

Markó-Varga György, a svéd Lund Egyetem világszerte elismert szenior klinikai kutató professzora a budapesti Semmelweis Egyetemen is csatlakozott egy klinikai kísérleti programhoz. Ennek keretében 50 százalékban hatásos kezeléseket értek el eredetileg végstádiumban szenvedő rákbetegeknél. Kutatócsoportjával nemrég új fehérjéket azonosított, ami a rosszindulatú melanóma terjedésének megállításában segíthet.

Kevesen tudják, mi a jelentősége a proteomikának, a gének által kódolt fehérjék elemzésének a rákkutatásban és -kezelésben. Hogyan került kapcsolatba ezzel a szakterülettel?

Pályafutásomnak még viszonylag az elején, közel húsz évig dolgoztam az AstraZeneca nemzetközi gyógyszeripari vállalatnál, ahol a proteomika (fehérjekutatás - a szerk.) területén lettem globális vezető. A proteomika a sejt fehérjetartalmának, kémiai szerkezetének kvalitatív és kvantitatív jellemzésével foglalkozik, ahol a betegség kapcsolatát kell bizonyitani. Amikor egy áttörést jelentő gyógyszert törzskönyveztek az Egyesült Államokban (az FDA hatóság), akkor lettem professzor Japánban, a Tokyo Medical kórházban 2009-ben.

 A gyógyszeripari cégtől 2010-ben igazoltam át a svédországi Lund Egyetem kórházához  és 100 milliós mintakapacitású svéd Biobank felépítésének felelőse lettem. Ez tíz kórház mintáit tárolja és költségvetése 11 millió euró volt. Ebben az időszakban, 2011 és 2015 között az Európai Proteomikai Szövetség (EUPA) elnöki tisztségét is elláttam, ezután pedig a Human Proteomikai Szervezet (HUPO) főtitkára lettem, 2016-ban pedig professzor a koreai Yonsei Egyetemen. Most már azonban teljes mértékben a kutató- illetve a kórházi munkának szentelem magam, közvetlenül a rákbetegekkel is foglalkozom. 

Hazánk is részt vesz abban a nemzetközi kísérleti programban, amely azzal hívta fel magára a figyelmet, hogy nagyon magas, csaknem 50 százalékos arányban gyógyulnak a rákbetegek. Mi is ez a kezelés, és idehaza hol lehet ehhez hozzáférni?

Immár fél évtizede foglalkozunk a nagy kihívást jelentő malignus melanoma (rosszindulatú melanóma) tumorbiológiai folyamatainak megértésével, újabb gyógyszeres támadáspontok lehetséges azonosításával. Gyakori az előrehaladott betegség, amire a végső stádiumban alig van kezelési lehetőség. Így nagy figyelemmel voltunk olyan - esetlegesen más koncepción alapuló - ekkor alkalmazható terápiás megközelítések irányában.

A rák kiegészítő kezeléseként alkalmazzák az úgynevezett hipertermiát a konvencionális kezelés mellett vagy után. A C-vitamin feltalálója, Szent-Györgyi Albert – már a Nobel-díj elnyerése után – is foglalkozott a témával. Az eljárás sokat fejlődött az utóbbi évtizedekben.

Új gépeket, berendezéseket fejlesztettek ki, és különösen a Távol-Keleten (így Dél-Koreában, Japában, Kínában), Dél-Európában (Olasz-, Spanyol- és Görögországban), németajkú országokban (Németország, Ausztria, Svájc és Hollandia), valamint Kanadában terjedt el a terápia alkalmazása.

A budapesti Semmelweis Egyetem három éve vezeti a klinikai kísérleti programot, amelynek keretében eddig összesen 140 beteg kapott kezelést. Jómagam azért kapcsolódtam be a munkába egy évvel ezelőtt, mert csaknem 50 százalékban hatásos kezelésről van szó olyan esetekben, ahol a remény csekély volt eddig.

Ez az 50 százalék azt jelenti, hogy a betegek csaknem fele reagált jól a kezelésekre: elkezdett zsugorodni a tumor a kezelés hatására, számos esetben tünetmentesség alakult ki. Vannak olyan páciensek, akik újra teljes életet tudnak élni.

Fontos tudni, hogy a kezelt 240 beteg valamennyien olyan végstádiumban szenvedő rákbetegek, akikről az orvosok már lemondtak, maximum 6 hónapot adtak nekik. A világban számos országban bevezették már ezt a kezelést, és az egészségbiztosítások is fedezik. Dél-Afrikában például egy nagyon sikeres vizsgálat ereményeit hozták nyilvánosságra a közelmúltban, amely minden várakozást felülmúlt.

Kik jelentkezhetnek erre, és milyen típusú daganatok esetében érdemes ezt alkalmazni?

Fontos tudni, hogy ez az eljárás elsősorban az úgynevezett szolid (körülírt) tumorok esetében, de hematológiai betegségekben is működik. Ezen belül is leginkább a hasnyálmirigy-, tüdő- vagy mellrák kezelésére alkalmazzuk az eljárást. Jelenleg az agytumor gyógyításán dolgozunk, ez egy nagyon nehéz területet jelent.

A Magyarországon is működő kísérleti programban a daganatok kezelését rádiófrekvenciás sugárzással végzik. Olyan rákbetegek jelentkezhetnek a kezelésre, akik palliatív ellátásra szorulnak, vagyis gyakorlatilag már végstádiumban vannak.

Ez azt jelenti, hogy a daganat elterjedt a testben, nem használt semmilyen terápia sem, és az orvosok legfeljebb három-hat hónapot jósolnak a betegnek. A világ több országából jönnek a páciensek a Semmelweis Egyetemre kezelésre, ahol többek között Dr. Szász A. Marcell felel a komplex klinikai kutatási modulért, aki már a Lund Egyetemen is szerzett tapasztalatot nálunk. Így most éppen svédekkel tárgyalunk, de van amerikai betegünk is. 

Mennyi ideig tart a hipertermiás kezelés, és mennyire fájdalmas?

A kezelés hat-nyolc hétig tart, és hetente általában háromszor kell befeküdni egy-egy órára. Egyáltalán nem fájdalmas, csak egy kis meleget lehet érezni. Fontos tudni, hogy a kezelést a rákbetegek ingyenesen kapták.

Mikor mondhatják ki, hogy a kezelés eredményes volt?

Először meg kell állítani a rák terjedését. Ehhez érdemes tudni, hogy nagy vonalakban hogyan működnek a rákos sejtek. Testünk sejtjei folyamatosan megújulnak, illetve elhalnak, az új sejtek pedig osztódás útján jönnek létre, de ebben a másolási folyamatban előfordulnak hibák. Hibás sejt mindig van, de csak akkor okoz problémát, ha a szervezetben olyan felületet talál, ahová kötni tud.

A kiindulási pont tehát az, hogy a rákos sejt – akár az immunrendszer gyengülése miatt – megtalálja a szervezet gyenge pontját, ahol ellenőrizetlen osztódásba, burjánzásba kezd, és ezzel károsítja az emberi szervezetet. Jól ismert a daganatos sejtek nagy energiaéhsége, át is alakul az anyagcseréjük a normál sejtekhez képest (Warburg-effektussal dolgoznak), és bizonyos fehérjékre is rá vannak szorulva a fejlődésükhöz. Ezért különös jelentőségű az alapos klinikai és kórszövettani elemzés, amelyet az általam alapított laborunkban végzünk, – ez a tevékenység független a hipertermiás kezeléstől.

Kissé leegyszerűsítve a dolgot, azt mérjük, hogy a tumorszövetben milyen típusú proteinek találhatók, mekkora mennyiségben és hogyan változnak. Ez valóságos detektívmunka, és ebben is együttműködünk a Semmelweis Egyetemmel, mert itt kiváló az orvosi háttér.

Ennek viszont az az oka, hogy Magyarországon sajnos elég magas a rákos megbetegedések száma, ezért az egészségügyben viszonylag nagy tapasztalattal rendelkeznek ezek kezelésében.

És mi a következő fokozat?

Ha a tumort teljes egészében sikerül elpusztítani, vagy legalább a nagyságát csökkenteni. A rák kezelésében ma már új felfogás hódít: korábban az orvoslás mindig a megsemmisítés szándékával közelített a daganatokhoz, ezért brutális hatású volt az alkalmazott kezelés. A sugárkezelés, a kemoterápia vagy az antitest-terápia célja ugyanis az, hogy teljesen elpusztítsa a ráksejteket. Ám ez nagyon megterheli a szervezetet, miközben egyre több adatunk van arról, hogy nem muszáj ezt tennünk.

Mostanában egyre jobban terjed az a gondolkodás, hogy a páciensben megmaradhat a tumor, ha ellenőrizhető mértékű és nincs negatív hatása. A pusztítás helyett tehát az együttélés kerül a középpontba: az a fontos, hogy a daganatok hosszú távon is kontrollálhatók legyenek, így lényegében krónikus betegségként lehet tekinteni a rákra. 

A stabil állapot, amely nem okoz tüneteket vagy fájdalmat, már sok esetben jelentős eredmény.

A durva mellékhatások kiküszöbölése miatt terjedhet az alacsony dózisú kemoterápia is? 

A gyógyszeriparból jövök, így pontosan tudom, mennyire fontos, hogy mekkora dózist kap a beteg. Ha túl kevés a hatóanyag, akkor nem lesz hatása, ha pedig túl sok, akkor toxikológiai problémák léphetnek fel. El kell találni azt a pontot az adagolásban, ahol nem lesz erőteljes mellékhatás, de még hatásos a gyógyszer. Gyakorlatilag személyre szabott kezelésre van szükség, és ez nemcsak a rák, hanem valamennyi betegség gyógyítására érvényes. Az alacsony dózisú kemoterápia egy következő lépés lesz, amit gondosan ki kell vizsgálni alkalmazása előtt.

A lényeg, hogy elfogadjuk a gondolatot: nem feltétlenül kell teljesen elpusztítani a tumorsejteket, ha krónikus betegséggé szelídíthető. 

Ma már értjük, hogy a kemoterápiás kezelésnek nem csupán direkt tumorsejt ellenes hatása van, hanem a daganatban az immunrendszer számára felismerhető és támadható elváltozásokat is gerjeszt.

Hogyan tudják fenntartani a programot? Úgy tudni, az Ikea alapítójának nevével fémjelzett Kamprad Alapítványtól, és Barbra Streisand alapítványától is kapnak támogatást. 

A fejlesztés egy Nemzeti Kutatás, Fejlesztés és Innovációs Hivatal (NKFIH) által szponzorált konzorciális pályázat, amelyet a Semmelweis Egyetem és az Oncotherm Kft. fémjelez.

És valóban, az alapítványoktól kapott pénzt használjuk fel a budapesti Semmelweis Egyetemen folyó kísérleti program egy részének, a betegek plazmamintái elemzésére. Szegeden jelenleg még nincs hipertermiás kezelés, de ott is, és Budapesten is a melanoma vizsgálatokkal kapcsolatos együttműködést is végzünk. Már számos labort kiépítettünk, egyet teljes egészében, egyet pedig a svéd biobank tapasztalatokra alapozva a betegek mintáinak tárolásával kapcsolatos infrastruktúrával láttunk el, ez a második kapcsolódik a hipertermiás kezelésekhez, és az adatok azt mutatják, hogy nemzetközileg is kiemelkedők az eredmények. Ezért hozattam vérmintákhoz robotgépeket, és fehérje szekvenátort az új Semmelweis laborba, a dél-svéd biobanki és proteomikai kompetenciát idehozva.

Jelenleg ingyenes a kezelés, és a program még körülbelül 11 hónapig tart, ezalatt további mintegy száz beteggel tudunk foglalkozni.

A jövőben viszont nemzetközi alapítványt kell létrehoznunk, hogy fogadni tudjuk az adományokat. A világon mindenhol vannak jótékony emberek és szervezetek, akiknek meg tudjuk mutatni a programot, és akiktől anyagi támogatást remélhetünk. Hangsúlyozom, a kollégáim és jómagam nem kapunk ezért fizetést ezen munkáért, önkéntesen csináljuk, teljesen non-profit alapon. A fenntarthatóság megtalálásán, az alkalmas környezeten, és a szakmai evidencián alapulhat megközelítésünk, és a legfontosabb: a betegek és családjaik javára.

A legújabb kutatások szerint most már három dimenzióban látják a tumorsejteket.  Ebből meg lehet állapítani, hogy melyik a rosszindulatú és melyik a jóindulatú?

Ez a célunk. A sejt a legkisebb biológiai entitás, és a sejtben lévő proteinek, fehérjék azok a munkások, amelyeket leginkább a dolgozó méhekhez lehet hasonlítani. A gének határozzák meg a tulajdonságainkat, és a kétezres években felfedezett géntérkép adja meg a kódot a szervezetünket felépítő összes fehérjemolekulához. Azonban ne feledjük el, a testünket több, mint 99 százalékban utóbbiak alkotják. Ezeket a proteineket vizsgáljuk, ami nagyon bonyolult feladat, hiszen az ember korától függően is más kódok aktiválódnak, és más proteinek jönnek létre a sejten belül. Jelenleg  Lundban a megalapított „European Cancer Moonshot” Centerben 50 kutatóval, akik 15 országból érkeztek, 180.000 egyéni protein szekvenciát tudunk azonosítani és lemérni egyetlen beteg tumorában.

Ön szerint mikorra lesz gyógyítható a rák? Felgyorsíthatja-e a folyamatot a mesterséges intelligencia vagy a 3D technológia megjelenése?

A rákos sejtek burjánzásának jelenségét mintegy háromezer éve fedezték fel a görögök.

A mai világban a mell- és a prosztatarák kezelésében értünk el nagy eredményeket: annyira hatásosak a gyógymódok, hogy az esetek mintegy 70-90 százalékában meggyógyul a beteg.

Sok pénz és sok kutatás révén jutottunk el ide. Ugyanakkor a bőrrák legagresszívebb formája, a melanóma megbetegedések száma növekedett az utóbbi időben, ráadásul gyorsan képezhet áttéteket az egész testben. Most ennek legyőzése jelenti az egyik legnagyobb kihívást az orvostudomány számára. Ezért gondolom úgy, hogy nincs értelme határidőt szabni annak, mikorra küzdjük le a daganatos betegségeket.

Barack Obama néhány éve – még amerikai elnökként – bejelentette, hogy a kutatást fel kell gyorsítani, hatékonyabbá kell tenni, és 2025-ig meg kell találni a gyógyírt. De a pénz önmagában nem elég a megoldáshoz.

A rákot csak közös, nemzetközi erőfeszítéssel lehet leküzdeni, és a harcban fontos szerepet játszanak a laborok, amelyek tudományos alapon elemzik a páciensek adatait, és ezeket fel lehet használni a kezelésnél. Most jutottunk el oda, hogy elég adatuk lenni a gyógyítóknak, mikor összevetjük a klinikai adatokat a szövettannal, illetve a gén-protein kombinációkat követjük, keresve az optimális gyógyszeralkalmazast. Jelenleg sokszor nem tudjuk pontosan, miért működik az adott kezelés az egyik páciensnél, és miért nem a másiknál. Ezért mondják azt, hogy minél idősebb a beteg orvosa, annál több az esély, mert több a tapasztalat.

Vagyis visszajutunk oda, hogy egyre inkább személyre szabott kezelésre van szükség, és ehhez az új technológia és fejlesztés további fejlődése adhatja az alapot. A jelenlegi tudományos kutatásaiban mit tart a legizgalmasabb előrelépésnek?

Sikerült tíz új proteint felfedeznünk, melyeket emberi szervezetben még soha nem azonosítottak.
 
A kutatócsoportunk több mint száz magyar illetve svéd tumoros betegnél diagnosztizálták ezeket a proteineket, amelyek megítélésünk szerint kulcsfontosságú szerepet játszanak a rosszindulatú melanóma esetében, ami a daganat növekedésének korlátozását jelenti, beleértve a tumor metasztázist (távoli áttét - a szerk.).
Óriási előrelépésnek tekinthető, pár nappal ezelőtt New York-ba hívtak ennek kapcsán a Clinical Science Journal-tól. Kutatóként ezt nagy eredménynek tekintem, és erre koncentrálok leginkább a jelenlegi munkám során.